Läkemedelsmetabolism och dopningskontroll

Fyra medaljörer från OS i Aten 2004 blev fråntagna sina medaljer åtta år efter tävlingarna1. Hur kunde detta ske? Jo, dopningsprover från OS fryses in och sparas i flera år i väntan på att analysmetoderna ska förfinas och fler förbjudna substanser ska kunna hittas. I urinproverna från två av dessa medaljörer kunde man år 2012 identifiera metaboliter till den anabola steroiden oxandrolon. Detta var inte möjligt i samband med OS 2004, eftersom dessa metaboliter då inte var kända. År 2012 hade problemet lösts inom ett doktorandprojekt vid Institutionen för läkemedelskemi i samarbete med Statens veterinärmedicinska anstalt (SVA). Genom ett in vitro-system bestående av en svamp av släktet Cunninghamella, syntetiserades två metaboliter till oxandrolon i tillräckligt stor mängd för att de skulle kunna karaktäriseras som referenssubstanser 2,3. Eftersom dessa metaboliter kunde detekteras under mycket längre tid efter avslutad behandling än modersubstansen i dopningsproverna, så kunde man fastställa att två av OS-medaljörerna hade varit dopade med den anabola steroiden oxandrolon. Därmed kunde man i efterhand diskvalificera dem och återkalla medaljerna.

Läkemedelssubstanser metaboliseras genom enzymatiska reaktioner i olika organ i kroppen. Kroppens syfte med denna process är oftast att göra ämnena mer hydrofila för att påskynda utsöndringen. Det finns dock flera exempel på fall där läkemedelsmetaboliter är mer farmakologiskt aktiva än modersubstansen eller till och med är toxiska. Det är alltså alltid viktigt att utreda vilka metaboliter som bildas av läkemedel och andra substanser vi exponeras för.

I forskningen inom gruppen analytisk farmaceutisk kemi finns ett speciellt intresse att studera metaboliter i samband med dopningskontroll. Många dopningssubstanser metaboliseras i så hög grad att det inte finns någon detekterbar modersubstans kvar ens i urinprov tagna bara några timmar efter behandling. Detta gör att man i många fall avsevärt kan förlänga detektionstiden om man istället söker efter metaboliter i dopningskontrollen. En förutsättning är dock att man har kunskap om metabolismvägarna för de aktuella ämnena.

Ett speciellt intresse finns att utreda metabolismen för potentiella dopningssubstanser som inte är registrerade som läkemedel, men som är lättillgängliga via internet. Ett exempel på en sådan substansklass som studerats inom forskargruppen är selektiva androgenreceptormodulatorer (SARM:ar). Metabolismstudier utförs med i in vivo- och in vitro-system och identifieringen av bildade metaboliter görs i ett första steg med UHPLC-Q-ToF MS. För en fullständig konfirmering av strukturen görs det i vissa fall gjorts kemisk syntes av referensmaterial som karaktäriseras med NMR.  

Referenser

(1) http://www.expressen.se/sport/fyra-fran-aten-os-frantagna-medaljer/

(2) http://www.unt.se/uppland/uppsala/tradsvamp-fallde-fuskare-3152840.aspx

(3) Synthesis, characterisation and detection of new oxandrolone metabolites as long-term markers in sports drug testing, S. Guddat, G. Fußhöller, S. Beuck, A. Thomas, H. Geyer, A. Rydevik, U. Bondesson, M. Hedeland, A. Lagojda, W. Schänzer, M. Thevis, Analytical and Bioanalytical Chemistry, 405 (2013) 8285-8294 http://dx.doi.org/10.1007/s00216-013-7218-1